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La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa que afecta al sistema nervioso central (SNC), a menudo caracterizada por la acumulación de una discapacidad clínica irreversible a lo largo del tiempo. La esclerosis lateral amiotrófica o ELA es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de células de las neuronas motoras, lo que conduce progresivamente a la parálisis de los músculos voluntarios. Las neuronas motoras son, de hecho, las células que determinan la contracción y el trofismo muscular. Los 9 criterios (del estadista Austin Bradfor Hill) aprobados para demostrar que fumar causa cáncer de pulmón, también se cumplen para demostrar la deficiencia y resistencia a la vitamina D y su relación con trastornos autoinmunes. Por ello el Dr. Cicero G. Coimbra y su equipo comenzaron a utilizar altas dosis de vitamina D en pacientes con enfermedad autoinmune que presentan resistencia a la vitamina D, y que a su vez también presentaban deficiencia o niveles plasmáticos insuficientes [Ojo, que no es lo mismo]. El protocolo del Doctor Coimbra prevé altas dosis de vitamina D para combatir numerosas patologías. Esta nueva forma de utilizar el D, explota su enorme potencial para reequilibrar el sistema inmunitario, especialmente en enfermedades autoinmunes. Las primeras manifestaciones de la enfermedad son muy variables: muchas veces el paciente acude al neurólogo por un problema en el miembro inferior que generalmente se manifiesta con dificultad para caminar o puede ocurrir por dificultad en el movimiento de la mano, miembro superior derecho o izquierdo. En otros casos, la ELA comienza con una dificultad para hablar y luego con un problema para tragar. Finalmente y en casos muy raros, la enfermedad puede manifestarse con un trastorno respiratorio, difícil de distinguir de un problema pulmonar más común.
La diversidad de pacientes y la causa desconocida de la enfermedad representan desafíos importantes para el desarrollo de fármacos y el diseño de ensayos clínicos para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los modelos animales transgénicos no reflejan adecuadamente la heterogeneidad de la ELA. La reprogramación directa de los fibroblastos del paciente en células progenitoras neuronales y la posterior diferenciación en astrocitos del paciente permite la generación rápida de tipos de células relevantes para la enfermedad.
Las proteínas agregadas en las células nerviosas pueden causar ELA
Las personas con ELA, una enfermedad grave, pueden tener una mutación genética que hace que la proteína SOD1 se acumule en las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal. Investigadores de la Universidad de Umeå descubrieron que, cuando se inyecta en ratones, la agregación de SOD1 se propaga rápidamente y conduce a la ELA. El descubrimiento fue descrito en el Journal of Clinical Investigation. La ELA, esclerosis lateral amiotrófica, es una enfermedad que provoca la muerte de las neuronas motoras del cerebro y la médula espinal encargadas de controlar los músculos. Esto conduce a una parálisis progresiva y la muerte, a menudo debido a la narcosis por dióxido de carbono. "La presencia de agregados de SOD1 en las células nerviosas de los pacientes con ELA se conoce desde hace mucho tiempo", afirma Thomas Brännström, profesor de patología de la Universidad de Umeå y uno de los autores del artículo.
La proteína SOD1 agregada puede verse como puntos verdes en el líquido celular de una neurona motora en la médula espinal de un paciente con ELA. La parte roja es el núcleo de las células nerviosas. Crédito: Peter Andersen. Crédito: Peter Andersen "Pero durante mucho tiempo no está claro qué papel desempeñan los agregados de SOD1 en la progresión de la enfermedad en humanos que portan rasgos hereditarios de ELA. Ahora hemos podido demostrar que los agregados de SOD1 inician un efecto dominó que propaga rápidamente la enfermedad por toda la médula espinal de los ratones. Sospechamos que esto también puede ser cierto para los humanos".
Investigadores de los departamentos de biociencias médicas, farmacología y neurociencia clínica de la Universidad de Umeå examinaron si la acumulación de agregados de SOD1 dentro de las células nerviosas es la causa de la enfermedad ELA o si se trata de un efecto secundario inofensivo. El equipo de investigación pudo identificar dos tipos diferentes de agregados de SOD1 en ratones. Los resultados mostraron que ambos tipos causaron una agregación generalizada de SOD1 cuando se inyectó una pequeña cantidad en la médula espinal de los ratones. La acumulación de agregados progresó en las células nerviosas a lo largo de toda la médula espinal de los ratones y al mismo tiempo condujo a un desenlace rápido y finalmente fatal de la enfermedad.
"Los resultados muestran que la agregación de SOD1 desempeña un papel fundamental en la progresión de la enfermedad, una hipótesis de investigación en la que los investigadores de ELA en Umeå basan su trabajo desde hace mucho tiempo", afirma Stefan Marklund, profesor de química clínica. "Se necesita más investigación, pero nuestro objetivo es desarrollar intervenciones que prevengan o interrumpan el curso fatal de la enfermedad en portadores de rasgos hereditarios de ELA". Fuente: Università di Umea.
Las neuronas motoras dañadas en la ELA contribuyen a su propia muerte
Cuando las neuronas motoras dañadas por la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la enfermedad de Lou Gehrig envían de manera inapropiada una señal incorrecta, las células inmunes reaccionan matando al mensajero. Su sorprendente descubrimiento proporciona una nueva dirección para las terapias para tratar la ELA. El estudio se realizó en el laboratorio de Don Cleveland, Ph.D., profesor de medicina, neurociencia y medicina celular y molecular de UCSD y miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, y se publicará en línea el 27 de abril antes de su publicación en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias. Trabajando en modelos de ratones afectados por una forma hereditaria de ELA, los investigadores descubrieron que las neuronas motoras, cuya función normal es desencadenar la contracción muscular, se comportaban de forma inapropiada. "Lo que fue muy sorprendente es que las propias neuronas motoras actúan en parte como células inmunes y, cuando se dañan, responden expresando proteínas de señalización, que normalmente son componentes del sistema inmunológico", dijo Christian Lobsiger, Ph.D., de la Laboratorio de Cleveland. Los investigadores teorizan que al sentir de alguna manera que algo anda mal con la neurona de señalización, las células inmunes responden a estas señales acelerando la muerte de la neurona motora. "Las células inmunes del sistema nervioso, llamadas microglia, que a su vez están dañadas en los pacientes con ELA, se apresuran a reparar el daño. Pero en lugar de ayudar a las neuronas motoras dañadas, sólo empeoran las cosas", afirmó.
La ELA es una enfermedad progresiva que ataca a las neuronas motoras, células nerviosas largas y complejas que se extienden desde el cerebro hasta la médula espinal y desde la médula espinal hasta los músculos de todo el cuerpo, que actúan para controlar los movimientos voluntarios. La degeneración de las neuronas motoras en la ELA conduce a una pérdida progresiva del control muscular, parálisis y muerte prematura. Se estima que afecta a aproximadamente 30.000 estadounidenses, y a la mayoría de las personas se les diagnostica ELA entre las edades de 40 y 70 años. Normalmente, los pacientes con ELA viven sólo de tres a cinco años después de su diagnóstico inicial.
En hallazgos publicados en Science en junio de 2006, Cleveland y sus colegas demostraron que en las primeras etapas de la ELA, el sistema inmunológico se daña al expresar la proteína SOD1 mutante, y que estas células inmunes actúan luego para acelerar significativamente la degeneración de las neuronas motoras. El nuevo estudio sugiere una forma en que las neuronas motoras responden al daño mutante de SOD1 dentro de ellas reclutando estas células inmunes, pero esto solo conduce a amplificar el daño inicial. "Ahora sabemos que las neuronas motoras no sólo no logran regenerarse adecuadamente, sino que, de hecho, aceleran su propia degeneración al enviar una señal incorrecta a las células inmunes", dijo Cleveland. Si bien actualmente se está trabajando para desarrollar terapias para la ELA que se dirijan a las células inmunitarias dañadas y a la señalización de las neuronas motoras a esas células inmunitarias, este estudio sugiere que también se podrían desarrollar terapias dirigidas a las neuronas motoras mismas. "Si podemos suprimir la neurona motora impidiéndole que exprese la proteína de señalización mutante, o de alguna manera 'proteger' la neurona del ataque de las células inmunitarias, esto podría ofrecer un enfoque terapéutico para la ELA que se puede usar sola o en combinación con terapias dirigidas a el sistema inmune". células”, dijo Lobsiger. Fuente
ELA hereditaria vinculada a una baja carga eléctrica en las células
Dentro del cuerpo, nuestros órganos están elegantemente separados por membranas suaves. Dentro de nuestros componentes más pequeños, nuestras células, se mantiene una separación similar con la ayuda de cargas eléctricas. Del mismo modo que los imanes invertidos se repelen, unas gasas de cargas negativas evitan que las proteínas, el material genético y las grasas se peguen incorrectamente. Mikael Oliveberg, profesor de bioquímica de la Universidad de Estocolmo (Suecia), describe cómo las alteraciones en estas funciones subyacen a la forma hereditaria de enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). "Los estudios genéticos han demostrado recientemente que incluso pequeñas alteraciones de este equilibrio son uno de los factores que causan la forma hereditaria de ELA. La enfermedad está relacionada fundamentalmente con el hecho de que la proteína SOD1 de repente comienza a agruparse en pequeños grupos en las células nerviosas. de la médula espinal y al mismo tiempo se marchita y muere. Cuando esto sucede, los músculos quedan paralizados", dice Mikeal Oliveberg. Normalmente las proteínas SOD1 evitan esta agrupación inapropiada porque sus superficies están adornadas con alrededor de 40 cargas negativas. Pero si se pierde sólo una de estas cargas, se produce la enfermedad: las proteínas ya no pueden seguir siendo solubles. Un misterio en este contexto es que los pacientes que nacen con esta proteína SOD1 defectuosa permanecen completamente sanos durante los primeros 50 a 60 años de vida. Las células de alguna manera logran compensar las proteínas defectuosas, pero esta capacidad se pierde con el tiempo a medida que envejecemos.
"El objetivo es poder estimular los mecanismos de defensa intrínsecos que nos mantienen sanos durante la primera mitad de nuestra vida para que tengan el vigor necesario para seguir funcionando unos años más. Para ello necesitamos saber más sobre por qué La muerte de los nervios se intensifica de forma repentina y, sobre todo, de forma predecible a nivel molecular”, afirma Mikael Oliveberg.
Mecanismos similares subyacen a muchos otros temidos trastornos proteicos, como el Alzheimer y el Parkinson. El descubrimiento de que las cargas desempeñan un papel tan crítico en la ELA es un paso importante hacia la comprensión de estos procesos desde una perspectiva más amplia.
"Otro enigma es por qué los ciervos parecen llevarse bien con una proteína SOD1 que tiene una carga negativa sustancialmente menor que la de los humanos. Tal vez sus mecanismos de defensa celular estén sintonizados de manera diferente, o podría ser que los alces más viejos en realidad tengan una mayor propensión a morir de ELA. ¿Síntomas parecidos? Sería interesante saber si alguien sabe algo al respecto", afirma Mikael Oliveberg.
Fuente: “Las mutaciones de la superóxido dismutasa de cobre/zinc asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica reducen preferentemente la carga repulsiva de las proteínas”, Erik Sandelin; Anna Nordlund; Peter M.Andersen; Stefan SL Marklund; Mikael Oliveberg, Universidad de Estocolmo, The Journal of Biological Chemistry, vol. 282, número 29, 21230-21236, 20 DE JULIO DE 2007
ITPR2 Fuertemente asociado con ELA
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad que destruye los tejidos del sistema nervioso. La ELA es una enfermedad de la neurona motora que conduce a una pérdida progresiva de la capacidad de mover prácticamente cualquier músculo del cuerpo. El grupo de investigación de ELA de la Universidad de Umeå en Suecia explica que un gen implicado en la comunicación entre las células nerviosas está fuertemente asociado con la ELA no hereditaria (esporádica). Para intentar identificar los genes patógenos implicados en la ELA, los científicos de Umeå, en colaboración con investigadores holandeses y belgas, compararon muestras de ADN de 1.337 pacientes que padecían ELA no hereditaria (ELA esporádica, SALS) con muestras de ADN de 1.356 individuos sanos.
Se trata del estudio más completo realizado hasta el momento en el mundo en este campo. Los investigadores buscaron variantes de ADN que ocurren sólo en pacientes y no en sujetos de control. Después de un análisis extremadamente extenso, descubrieron que una variante de este tipo en el gen del receptor 2 de inositol 1,4,5-trifosfato (ITPR2) está fuertemente asociada con SALS.
El gen ITPR2 codifica una proteína importante para regular los niveles de calcio en las células nerviosas. La proteína también participa en la neurotransmisión (comunicación entre células nerviosas) y en la llamada muerte celular programada. Los análisis de sangre revelaron que la actividad del gen es mayor en pacientes con ELA que en sujetos sanos. En conjunto, esto indica que los cambios en el gen ITPR2 son un fuerte candidato para ser vistos como un factor de riesgo en el desarrollo de ELA. El equipo de investigación está ahora ocupado buscando mutaciones en el gen relacionado con la enfermedad. No se sabe completamente cómo las mutaciones en el gen ITPR2 pueden provocar ELA. Actualmente no es posible determinar si el descubrimiento conducirá a nuevos tratamientos para la ELA. La parte sueca del estudio fue realizada por el profesor asociado y médico jefe Peter M. Andersen, la genetista molecular Anna Birve y la ingeniera de investigación Ann-Charloth Nilsson, todos del Departamento de Farmacología y Neurociencias Clínicas de la Universidad de Umeå.
El descubrimiento se publicará en The Lancet Neurology en octubre. The Lancet Neurology es la revista internacional líder sobre enfermedades cerebrales.
Referencia: Michael A van Es, Paul W Van Vught, Hylke M Blauw, Lude Franke, Christiaan G Saris, Peter M Andersen, Ludo Van Den Bosch, Sonja W de Jong, Ruben van t Slot, Anna Birve, Robin Lemmens, Vianney de Jong, Frank Baas, Helenius J Schelhaas, Kristel Sleegers, Christine Van Broeckhoven, John H Wokke, Cisca Wijmenga, Wim Robberecht, Jan H Veldink, Roel A Ophoff, Leonard H van den Berg: "ITPR2 como gen de susceptibilidad en pacientes amiotróficos laterales esporádicos "Esclerosis: un estudio de asociación de todo el genoma".
La hiperactividad de la enzima HDAC6 agrava los síntomas de la esclerosis lateral amiotrófica
Científicos de VIB y KU Leuven han demostrado en moscas de la fruta que una actividad excesiva de la enzima HDAC6 en las terminaciones nerviosas agrava los síntomas de la enfermedad neurodegenerativa esclerosis lateral amiotrófica (ELA/enfermedad de Lou Gehrig). La inhibición de esta enzima podría ofrecer un efecto protector contra la ELA. Patrik Verstreken (VIB/KU Leuven): "Nadie quiere sufrir una enfermedad degenerativa como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), en la que se pierde la coordinación de todos los músculos debido al daño gradual de las células nerviosas. Los pacientes de ELA están conscientes durante todo el tiempo. proceso de la enfermedad, incluida la muerte por asfixia. Cualquier mayor comprensión de la disfunción de las células nerviosas y la transmisión defectuosa de señales a los músculos allana el camino para futuras investigaciones específicas sobre la ELA".
Esclerosis lateral amiotrófica: un proceso degenerativo
En los pacientes con ELA, las células nerviosas que permiten la transmisión sináptica mueren. La transmisión sináptica es la transmisión de señales a los músculos, lo cual es esencial para la coordinación muscular. La ELA se incluye en el término colectivo de enfermedades neurodegenerativas, que incluye enfermedades como la enfermedad de Parkinson. Es una enfermedad neurológica progresiva y debilitante para la que actualmente no existe tratamiento disponible. Los pacientes de ELA son muy conscientes de todo el proceso. Los pacientes con ELA a menudo optan por la eutanasia para evitar la muerte por asfixia, ya que sus músculos respiratorios también fallarán con el tiempo.
Hiperactividad HDAC6
Katarzyna Miskiewicz, Liya Jose y Patrik Verstreken estudiaron cómo este tipo de célula nerviosa se vuelve defectuosa en moscas de la fruta que expresan una forma de ELA. Las moscas de la fruta son un organismo modelo muy adecuado para la investigación neurológica. En el caso de la ELA, el defecto específico se encuentra en las terminaciones nerviosas, donde los investigadores han descubierto una actividad excesiva de la enzima HDAC6. Esta hiperactividad de HDAC6 es la causa de la interrupción de la transmisión sináptica, lo que resulta en una exacerbación sintomática de la enfermedad. Para detener este proceso, en teoría sería útil combatir la activación excesiva de la enzima HDAC6 para restablecer la actividad "normal" de la enzima HDAC6.
No solo el defecto HDAC6
Aunque este hallazgo puede proporcionar una posible vía para el tratamiento sintomático de la ELA, cabe señalar que el defecto HDAC6 es probablemente uno de los muchos defectos enzimáticos que desempeñan un papel en la ELA. Patrik Verstreken y Wim Robberecht (VIB/KU Leuven) habían demostrado anteriormente que otra enzima implicada en la ELA, la Elp3, actúa sobre el mismo proceso en las terminaciones nerviosas que la HDAC6. Lo ideal sería estudiar todas las distintas vías con la esperanza de encontrar una cura para la ELA en el futuro.
La ELA puede ser tratable
Es demasiado tarde para curar a Lou Gehrig, pero probablemente todavía estaría bateando .300 y jugando todos los días para los Yankees de Nueva York si no hubiera sido afectado por la enfermedad que ahora lleva su nombre. Los investigadores que no están en los Estados Unidos, o que son fanáticos de los Medias Rojas, prefieren el término más científico esclerosis lateral amiotrófica (ELA) para la enfermedad de Lou Gehrig, y los resultados de once estudios independientes sobre la ELA brindan cierta esperanza a la comunidad afectada, porque revelan que la enfermedad puede tratarse centrándose en nuevos mecanismos revelados en estudios basados en células madre neurales. Cuando se trasplantaron células madre neurales en múltiples niveles de la médula espinal de un modelo de ratón con ELA familiar, el inicio y la progresión de la enfermedad se desaceleraron, la función motora y respiratoria mejoró, y los ratones tratados sobrevivieron de tres a cuatro veces más que los ratones no tratados.
"Esta importante investigación nos ayudará a comprender mejor los mecanismos subyacentes a las enfermedades de las neuronas motoras", afirmó Yang (Ted) Teng, PhD, MD, coautor principal del estudio y director del Laboratorio de Investigación de Neurociencia y Lesiones de la Médula Espinal. del Departamento. de Neurocirugía del Brigham and Women's Hospital. "Este trabajo arroja nueva luz sobre los papeles perjudiciales que desempeñan las células no neuronales en el desencadenamiento de la muerte de las neuronas motoras, y estos eventos deberían centrarse en el desarrollo de terapias más efectivas para tratar la ELA". Las células madre neurales trasplantadas beneficiaron a ratones con ELA al mejorar la salud y la función de las células nerviosas restantes. Las células madre neurales también redujeron la inflamación y suprimieron la cantidad de células causantes de enfermedades en la médula espinal. Las células madre neuronales no reemplazaron a las células nerviosas deterioradas.
"Esto no es una cura para la ELA", explicó Teng, "pero muestra el potencial que tienen los mecanismos utilizados por las células madre neurales en nuestro estudio para mejorar la calidad y la duración de la vida de un paciente con ELA".
Un estudio identifica un gen relacionado con la pérdida de neuronas motoras en la ELA
Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC) han identificado un gen, llamado metaloproteinasa de matriz-9 (MMP-9), que parece desempeñar un papel importante en la degeneración de las neuronas motoras en la enfermedad lateral amiotrófica. esclerosis (ELA), también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. Los hallazgos, realizados en ratones, explican por qué la mayoría, pero no todas, las neuronas motoras se ven afectadas por la enfermedad e identifican un objetivo terapéutico potencial para esta enfermedad neurodegenerativa aún incurable. El estudio fue publicado hoy en la edición en línea de la revista Neuron.
"Uno de los aspectos más sorprendentes de la ELA es que algunas neuronas motoras, particularmente aquellas que controlan el movimiento ocular y las funciones sexuales y de eliminación, permanecen relativamente intactas durante la enfermedad", dijo el líder del estudio Christopher E. Henderson, PhD, de Gurewitsch and Vidda. . Profesor de la Fundación de Rehabilitación y Medicina Regenerativa, profesor de patología y biología celular y neurociencia (en neurología) y codirector del Centro de Neuronas Motoras de Columbia. "Pensamos que si podíamos descubrir por qué estas neuronas tienen una resistencia natural a la ELA, podríamos explotar esta propiedad y desarrollar nuevas opciones terapéuticas". Para comprender por qué sólo algunas neuronas motoras son vulnerables a la ELA, los investigadores utilizaron perfiles de microarrays de ADN para comparar la actividad de decenas de miles de genes en las neuronas que resisten la ELA (neuronas oculomotoras/movimiento ocular y núcleos Onuf/continencia). ELA. (5 neuronas de movimiento de la columna lumbar/piernas). Las neuronas fueron tomadas de ratones normales.
"Encontramos un conjunto de genes candidatos de 'susceptibilidad', genes que se expresaban sólo en neuronas motoras vulnerables. Uno de estos genes, MMP-9, se expresaba fuertemente en la edad adulta. Esto fue significativo, ya que la ELA es una enfermedad de alta capacidad. inicio en la edad adulta”, dijo la coautora principal Krista J. Spiller, ex estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Henderson y ahora investigadora postdoctoral en la Universidad de Pensilvania. El otro coautor principal es Artem Kaplan, un ex estudiante de doctorado en el laboratorio que ahora es residente de neurología en el NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center. En un experimento de seguimiento, los investigadores confirmaron que el producto de MMP-9, la proteína MMP-9, está presente en las neuronas motoras vulnerables a la ELA, pero no en las resistentes a la ELA. Además, los investigadores descubrieron que la MMP-9 puede detectarse no sólo en las neuronas lumbares 5, sino también en otros tipos de neuronas motoras afectadas por la ELA. "Fue una correlación perfecta". dijo el Dr. Henderson. "En otras palabras, tener MMP-9 es un predictor absoluto de la muerte de las neuronas motoras si la enfermedad ataca, al menos en ratones". Al observar más de cerca grupos de neuronas motoras vulnerables, los investigadores descubrieron diferencias en la expresión de MMP-9 a nivel unicelular. Resultó que las neuronas rápidas y fatigables (que participan en movimientos como saltar y correr y son las primeras en morir en la ELA) tienen la mayor cantidad de proteína MMP-9, mientras que las neuronas lentas (que controlan la postura y solo se ven afectadas parcialmente en ALS) no tenía ninguno. "Entonces, MMP-9 no sólo etiqueta los grupos más vulnerables de neuronas motoras, sino que también etiqueta los subtipos más vulnerables dentro de esos grupos", dijo el Dr. Spiller. MMP-9 controla la aparición de parálisis en ratones con ELA. Secciones de músculos coloreadas para nervios (verde) y músculos (rojo); Los contactos nervio-músculo aparecen de color amarillo. En el ratón SOD1, los músculos que mueven el ojo (izquierda) mantienen contactos nerviosos y están activos. Los músculos rápidos de las patas (centro) del mismo animal pierden contactos nerviosos (sólo el punto rojo) y quedan paralizados. Los músculos rápidos de los que se ha eliminado genéticamente la MMP-9 (derecha) mantienen sus contactos nerviosos y, por tanto, la función muscular, durante casi 3 meses más. Esto sugiere que la inhibición de MMP-9 en pacientes humanos con ELA debería ser beneficiosa.
En otro experimento, los investigadores probaron si MMP-9 tiene un papel funcional en la ELA cruzando ratones knockout para MMP-9 con ratones mutantes SOD1 (un modelo de ratón estándar de ELA). La descendencia de este cruce sin MMP-9 mostró un retraso de 80 días en la pérdida de función de las neuronas motoras que se cansan rápidamente y una esperanza de vida un 25% más larga, en comparación con los hermanos con dos copias del gen MMP-9. "Este efecto sobre las sinapsis nervio-músculo es el mayor jamás observado en un modelo de ELA en ratones", dijo el Dr. Spiller. Se observó el mismo efecto sobre la función de la neurona motora cuando se inactivó MMP-9 en ratones mutantes SOD1 mediante inyecciones químicas o terapia génica mediada por virus.
"Incluso después del tratamiento, estos ratones no tuvieron una esperanza de vida normal, por lo que inactivar la MMP-9 no es una cura", dijo el Dr. Henderson. "Pero es sorprendente que la reducción de los niveles de un solo gen pueda tener un efecto tan fuerte sobre la enfermedad. Esto es alentador para fines terapéuticos". Los investigadores todavía están estudiando cómo afecta la MMP-9 a la función de las neuronas motoras. Sus hallazgos sugieren que la proteína desempeña un papel en el aumento del estrés sobre el retículo endoplasmático, un orgánulo implicado en el transporte y procesamiento de materiales dentro de las células. "Nuestro objetivo es aprender más sobre MMP-9 y vías relacionadas e identificar un nuevo conjunto de objetivos terapéuticos", dijo el Dr. Henderson.
El artículo se titula "La metaloproteinasa-9 de la matriz neuronal es un determinante de la neurodegeneración selectiva". Otros contribuyentes son Christopher Towne (Brain Mind Institute, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Suiza), Kevin C. Kanning (CUMC), Ginn T. Choe (CUMC), Adam Geber (CUMC), Turgay Akay (CUMC) y Patrick Aebischer (Instituto Brain Mind). Los inhibidores de MMP-9 desarrollados para el cáncer no han tenido éxito en este contexto. Los autores esperan que este estudio anime a las empresas a explorar ensayos clínicos de dichos fármacos (u otras modalidades de inhibición de MMP-9) en pacientes con ELA.
Vitamina D e inmunidad
Al interactuar la vitamina D en la célula ocurren varios fenómenos inmunológicos como:
- La inhibición de la interleucina IL-17.
- La inducción a la producción de péptidos antimicrobianos (β-defensinas, catelicidinas).
- La inducción a la proliferación de linfocitos Treg.
El hecho de tener elevados los niveles de IL-17 se considera un fuerte componente autoinmune en la patogenia de la enfermedad. Es el caso observado en el autismo y es por ello que se inició el tratamiento con altas dosis de vitamina D adaptadas a cada caso también para esta enfermedad.
Causas que llevan a los trastornos autoinmunes
Podemos tener cambios polimórficos en genes relacionados con las enzimas encargadas de la hidroxilación o transformación de la vitamina D en sus metabolitos hasta llegar a su forma activa; también en aquellos relacionados con el receptor de la forma activa de la vitamina (VDR), y con la proteína transportadora de la vitamina D en la circulación (DPB), ambos receptores. Estos polimorfismos relacionados con la vitamina D se han indentificado en pacientes con trastornos autoinmunes, y por tanto presentan resistencia a sus efectos biológicos. Ejemplos:
- Enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus tipo 1: CYP1α
- Esclerosis múltiple: CYP27B1
Depende de la actividad reducida de estas enzimas afectadas que se haga necesario incrementar los niveles séricos con respecto a los de una persona con un funcionamiento enzimático normal, puede ser necesario dos o hasta seis veces más. Además, alrededor de un 10-15 % de la población mundial tiene bajos niveles de vitamina B2 por una reducción en su capacidad de absorción, y esto es importante con respecto a la resistencia a la vitamina D porque una enzima encargada de la hidroxilación de la vitamina D (α-hidroxilasa) se oxida y no puede seguir el ciclo si no es con ayuda de dos formas activas de la riboflavina (vitamina B2), también interviniendo el magnesio y la vitamina B3.
Terapéutica
Ante tantas posibles causas de resistencia se utiliza un indicador común: los valores de parathormona. Se puede usar la PTH como índice para calcular y ajustar la dosis de vitamina D a cada individuo, se puede medir en diferentes periodos y encontrar la dosis que desactive/apague (“switching off”) la enfermedad. La vitamina D se suministra en forma de colecalciferol (D3) y no calciferol (D2). También hay casos de la evolución de pacientes, con el uso de la vitamina D desde su protocolo clínico para casos de Lupus Eritematoso Sistémico, Psoriaris, Esclerosis Múltiple, Autismo. Durante el tratamiento se requiere una restricción dietética de calcio [y suplementado], unos niveles altos de hidratación, y la estabilidad emocional, ya que la vida estresante o eventos estresantes desencadenan recaídas. El estrés, éste reduce los niveles de magnesio necesarios para el metabolismo de la vitamina D. Piensen en el estrés emocional que produce en un paciente cuando su médico le comunica que tiene Esclerosis Múltiple, que su vida se marchita y estará en una silla de ruedas en unos años, y eso sigue cíclico generando angustia emocional. Por otra parte, si tienes una falla en el gen del receptor de la vitamina D (VDR) necesitas tenerlo metilado haciendo trabajar al ciclo del folato, por ello es importante la administración de vitamina B9 en forma de metilfolato y no en la forma sintética de ácido fólico (que se ha relacionado con la contribución al aumento explosivo de autismo). En el tratamiento se toman por lo general 2 años para asegurarse de que todo está bien, con chequeo analítico periódico. Ya en el primer mes notamos que hay un nivel de fatiga reducido, y el máximo efecto al año. Han de reunirse el conjunto de pruebas de laboratorio y recabar la información médica desde pruebas específicas (tipo resonancia magnética si se trata de un paciente con Esclerosis Múltiple) para la valoración global del estado y evolución de la enfermedad. “En la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica) el aceite de coco se utiliza no solo por vía oral sino también masajeando la piel de las extremidades afectadas para que se absorba de forma doble y debo decir que los resultados son muy interesantes.”
Campos eléctricos
Dentro del cuerpo, nuestros órganos están elegantemente separados por membranas suaves. Dentro de nuestros componentes más pequeños, nuestras células, se mantiene una separación similar con la ayuda de cargas eléctricas. Del mismo modo que los imanes invertidos se repelen, unas gasas de cargas negativas evitan que las proteínas, el material genético y las grasas se peguen incorrectamente. Mikael Oliveberg, profesor de bioquímica de la Universidad de Estocolmo (Suecia), describe cómo las alteraciones en estas funciones subyacen a la forma hereditaria de enfermedad de la neurona motora, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). "Los estudios genéticos han demostrado recientemente que incluso pequeñas alteraciones de este equilibrio son uno de los factores que causan la forma hereditaria de ELA. La enfermedad está relacionada fundamentalmente con el hecho de que la proteína SOD1 de repente comienza a agruparse en pequeños grupos en las células nerviosas. de la médula espinal y al mismo tiempo se marchita y muere. Cuando esto sucede, los músculos quedan paralizados", dice Mikeal Oliveberg. Normalmente las proteínas SOD1 evitan esta agrupación inapropiada porque sus superficies están adornadas con alrededor de 40 cargas negativas. Pero si se pierde sólo una de estas cargas, se produce la enfermedad: las proteínas ya no pueden seguir siendo solubles. Un misterio en este contexto es que los pacientes que nacen con esta proteína SOD1 defectuosa permanecen completamente sanos durante los primeros 50 a 60 años de vida. Las células de alguna manera logran compensar las proteínas defectuosas, pero esta capacidad se pierde con el tiempo a medida que envejecemos.
"El objetivo es poder estimular los mecanismos de defensa intrínsecos que nos mantienen sanos durante la primera mitad de nuestra vida para que tengan el vigor necesario para seguir funcionando unos años más. Para ello necesitamos saber más sobre por qué La muerte de los nervios se intensifica de forma repentina y, sobre todo, de forma predecible a nivel molecular”, afirma Mikael Oliveberg. Mecanismos similares subyacen a muchos otros temidos trastornos proteicos, como el Alzheimer y el Parkinson. El descubrimiento de que las cargas desempeñan un papel tan crítico en la ELA es un paso importante hacia la comprensión de estos procesos desde una perspectiva más amplia.
"Otro enigma es por qué los ciervos parecen llevarse bien con una proteína SOD1 que tiene una carga negativa sustancialmente menor que la de los humanos. Tal vez sus mecanismos de defensa celular estén sintonizados de manera diferente, o podría ser que los alces más viejos en realidad tengan una mayor propensión a morir de ELA. ¿Síntomas parecidos? Sería interesante saber si alguien sabe algo al respecto", afirma Mikael Oliveberg.
Fuente: “Las mutaciones de la superóxido dismutasa de cobre/zinc asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica reducen preferentemente la carga repulsiva de las proteínas”, Erik Sandelin; Anna Nordlund; Peter M.Andersen; Stefan SL Marklund; Mikael Oliveberg, Universidad de Estocolmo, The Journal of Biological Chemistry, vol. 282, número 29, 21230-21236, 20 DE JULIO DE 2007
Resolvine
Las 'resolvinas' se encuentran entre las moléculas que regulan la fase final de un proceso inflamatorio agudo, reparando los tejidos dañados y restaurando así el estado de buena salud de nuestro organismo. El ácido docosahexaenoico (DHA) es convertido por el cuerpo en resolvina D2, que se ha demostrado en estudios in vitro que inhibe potencialmente la herencia leucocitaria con el endotelio, un proceso característico de una enfermedad inflamatoria grave, a un estado inflamatorio crónico e incluso a la autoagresión de los propios tejidos, como en el caso de la esclerosis múltiple. Los resultados del estudio demostraron la capacidad efectiva de las resolvinas para restablecer un correcto equilibrio del sistema inmunitario en modelos de laboratorio. En la inflamación descontrolada que subyace a todas las enfermedades inflamatorias crónicas o autoinmunes más comunes, el principal problema lo dan los linfocitos. En estos casos se produce una alteración del equilibrio entre los linfocitos llamados a destruir células extrañas al organismo, como Th1 y Th17, y los linfocitos reguladores "Treg" que inhiben la acción de los primeros al final de la acción inmunitaria, evitando reacciones excesivas una vez eliminado el daño. Según los resultados del estudio, las resolvinas desempeñan un papel en el cambio del equilibrio de los linfocitos a favor de las células buenas (Treg). Por tanto, la falta de resolvinas en el organismo podría confirmarse en el futuro como un factor implicado en la génesis de la inflamación crónica y de las enfermedades autoinmunes. Por otra parte, su uso podría beneficiar el tratamiento de la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso y, más en general, de enfermedades causadas por estados inflamatorios crónicos y disfunciones del sistema inmunitario. De hecho, las resolvinas son producidas por nuestro organismo a través del metabolismo de los ácidos grasos Omega 3. “Se destaca una vez más la importancia de una dieta rica en pescado”.
Suplementos de omega3, ingesta asociada a una progresión más lenta de la esclerosis lateral amiotrófica
El consumo de ácidos grasos omega-3, específicamente ácido alfa-linolénico (ALA), puede ayudar a retardar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), según un nuevo estudio publicado en Neurology. Estudios anteriores han demostrado que una dieta rica en ácido alfa-linolénico, que se encuentra en alimentos como los aceites de linaza, nueces, chía, canola y soja, puede reducir el riesgo de ELA, pero se sabe menos sobre cómo los AGPI afectan la progresión de la enfermedad. Se estudiaron, durante 18 meses, a 450 adultos con ELA (edad media, 58 años; 65% hombres). Los investigadores midieron los niveles de ácidos grasos omega-3 en la sangre, monitorearon el deterioro motor y el deterioro funcional en los sujetos utilizando la Escala de Calificación Funcional de la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALSFRS-R) y observaron la supervivencia de los sujetos a los 12 meses.
Niveles más altos de ALA asociados con un menor riesgo de muerte y un deterioro funcional más lento
Durante el período de seguimiento de 18 meses, fallecieron 126 (28%) pacientes, el 33% de los cuales pertenecía al grupo con los niveles más bajos de ALA, mientras que el 19% pertenecía al grupo con los niveles más altos de ALA. Al ajustar factores como la edad, el sexo, el origen étnico, el índice de masa corporal, la duración de los síntomas y los antecedentes familiares de ALA, los investigadores calcularon que los participantes con los niveles más altos de ALA tenían un riesgo de muerte un 50% menor durante el período. a los participantes con los niveles más bajos. Además, se observó que los sujetos con niveles más altos de ALA tenían una puntuación más alta en las pruebas de grado articular, consistente con un deterioro funcional más lento.
Los beneficios de otros ácidos grasos para reducir el riesgo de muerte.
Además del ácido alfa linolénico, otros dos ácidos grasos se asociaron con un riesgo reducido de muerte durante el período de estudio de 18 meses: el ácido eicosapentaenoico, un ácido graso omega-3 que se encuentra en el aceite de pescado, y el ácido linoleico, un ácido graso omega-6. Se encuentra en aceites vegetales, nueces y semillas.
El ácido elágico podría tener un efecto neuroprotector frente a la esclerosis múltiple
El ácido elágico es un polifenol que protege a muchas plantas contra la luz ultravioleta, virus, bacterias y parásitos. Está presente en las plantas como elagitanino, y se activa bajo estrés a ácido elágico. El urolitina A, metabolito del ácido elágico, también promueve la regeneración mitocondrial a través de su síntesis por bacterias del colon a partir de la granada. La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), el modelo más común para la esclerosis múltiple, se caracteriza por la infiltración de células inflamatorias en el sistema nervioso central y la desmielinización. Estudios previos han demostrado que la administración de algunos polifenoles podría reducir las alteraciones neurológicas de la EAE. En este trabajo publicado en Biochim Biophys Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids, mostraron que el ácido elágico, un compuesto polifenólico, es beneficioso en EAE, muy probablemente a través de la estimulación de la biosíntesis de ceramida en el cerebro. La EAE se indujo en ratas Lewis mediante la inyección de tejido de la médula espinal de cobaya junto con el adyuvante completo de Freund que contenía Mycobacterium tuberculosis. Los signos clínicos aparecieron por primera vez el día 8 después de la inmunización y alcanzaron un pico dentro de los 3 días, coincidiendo con la reducción de la proteína básica de mielina (MBP) en la corteza. Los esfingolípidos, los otros componentes principales de la mielina, también disminuyeron en la fase aguda de la EAE, tanto en la corteza cerebral como en la médula espinal. En ratas que recibieron ácido elágico en el agua potable desde 2 días antes de la inmunización, el inicio de la enfermedad se retrasó y los signos clínicos se redujeron. Esta mejora de los signos clínicos se acompañó de niveles sostenidos tanto de MBP como de esfingolípidos en la corteza, sin aparentes cambios en la infiltración de linfocitos T CD3 + inflamatorios, activación microglial o pérdida de peso, que en conjunto sugieren un efecto neuroprotector del ácido elágico. Finalmente, en células de glioma y oligodendroglioma demostraron que las urolitinas, los metabolitos de ácido elágico que circulan en plasma, estimulan la síntesis de ceramida. En conjunto, estos datos sugieren que el consumo de ácido elágico podría proteger contra la desmielinización en ratas con EAE inducida, probablemente por un mecanismo que implica la síntesis de esfingolípidos.
IMPORTANTE
No suplementar la vitamina D sin una valoración exhaustiva de la persona, su perfil clínico y bioquímico, su estilo de vida, su hidratación y alimentación, el uso de otros complementos nutricionales y fármacos, junto a una continua monitorización. Si lo deseas puedo ayudarte.
- Citicolina
- Magnesio
- Zeolita
- Vitamina B2 e B6
- Vitamina B12 1 volta a settimana
- Retinoidi
- Melatonina
- CDS
Paolo Zamboni, cirujano vascular de Italia, descubrió que la Esclerosis Múltiple también se debe a una acumulación de hierro en el cerebro inducida por el estrechamiento anormal de las venas. Mediante una operación quirúrgica se reabren las venas y en algunos casos la enfermedad desaparece por completo.
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